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【精准药学平台】免疫抑制剂血药浓度监测之西罗莫司

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以西罗莫司(Sirolimus or Rapamycin, SRL)及其衍生物为代表的mTOR (Mammalian Target of Rapamycin) 抑制剂是目前临床上常用的一类免疫抑制药物。

西罗莫司的作用机制

西罗莫司通过与免疫嗜素FKBP12结合,能抑制钙依赖性和非钙依赖性的IL-2R 后转导信号,以及由非淋巴性细胞因子如纤维母细胞生长因子(FGF)、干细胞因子(SCF)、血小板源性生长因子(PDGF)等因子所传递的增殖信号,从而阻断T淋巴细胞及其它细胞周期中由G1期至S期的进程,在转录水平上抑制蛋白质的合成。

SRL抑制丝裂原诱导的T淋巴细胞增殖但不影响细胞因子和细胞因子受体的表达,同时,SRL也抑制外源性细胞因子(IL-2、IL-4和IL-15),激发T淋巴细胞的活化和增殖,以及抑制B淋巴细胞产生抗体,具有较强的免疫抑制作用。

西罗莫司不仅能抑制效应T淋巴细胞的增殖,还可通过促进调节性T淋巴细胞产生诱导受者免疫耐受,减轻排斥反应。


器官移植的免疫维持方案及西罗莫司治疗药物监测的目标浓度

1.肾移植的免疫维持方案

钙调磷酸酶抑制剂(CNI)是最重要的基础免疫抑制剂,FDA 及改善全球肾脏病预后组织指南均建议他克莫司+霉酚酸类免疫抑制剂+糖皮质激素为肾移植术后标准免疫抑制方案。

虽然CNI为基础的免疫维持方案在预防排斥反应方面效果良好,但长期使用(特别是血药浓度长期偏高)会带来明显的不良反应,尤其是慢性肾毒性,表现为慢性移植肾功能减退。因此无CNI或减量CNI免疫抑制维持方案得以临床应用。

(1)无CNI免疫抑制维持方案

最主要的是mTOR抑制剂+MPA+糖皮质激素方案,特殊情况下也有单用mTOR抑制剂或霉酚酸类免疫抑制剂与糖皮质激素组合。

CNI转换为SRL治疗的用法用量:

☆ SRL由于其半衰期长,通常采用每日顿服的给药方案,可固定饭前或饭后服药。

☆ SRL说明书中给药方法为负荷剂量6mg,维持剂量2mg,每日1次,因给予负荷剂量有利于快速达到稳定血药浓度(3~4d),否则需要7~14d。

注:临床应用时需注意给予负荷剂量可能造成血药浓度过高,引起与血药浓度相关不良反应,可根据受者的免疫情况、是否合并应用CNI类药物等,考虑是否给予负荷剂量及具体应用剂量。 

CNI 转换为SRL治疗所需的SRL的目标浓度:

★ 早期转换为SRL+MPA+糖皮质激素(CNI慢撤除或直接撤除),SRL血药谷浓度控制在4~10ng/mL。

★ 晚期转换为SRL+MPA+糖皮质激素(CNI慢撤除或直接撤除)方案,将SRL血药谷浓度控制在4~8ng/mL。

虽然无CNI的免疫维持治疗方案可以改善因长期服用 CNI导致的移植肾功能损伤,但以下问题应引起关注:

安全性问题:免疫抑制不足可能导致急性排斥反应的发生率增加。

? 耐受性问题:

mTOR抑制剂与霉酚酸类免疫抑制剂均有骨髓抑制不良反应,联合应用时易导致较多患者不能长期耐受;

单用mTOR抑制剂或霉酚酸类免疫抑制对药物的剂量或血药浓度要求较高,也存在患者长期服用的耐受性问题。

因此,目前无CNI免疫抑制方案使用并不普遍,尤其是不建议肾移植术后初始使用。

2. 肝癌肝移植受者免疫抑制方案

肝癌肝移植术后,激素与CNI类药物的使用是肿瘤复发的危险因素。《中国肝癌肝移植临床实践指南》(2018版)建议:肝癌肝移植受者可采用低剂量CNI+糖皮质激素早期撤除或无糖皮质激素免疫抑制方案。因此,对于肝癌肝移植受者,应避免CNI与激素的高暴露,建议术后使用西罗莫司作为基础免疫抑制方案,若单药维持免疫强度不足,可联合其他免疫抑制剂进行抗排斥治疗。免疫抑制方案见下表:


药物不良反应

01

最常见的不良反应为高脂血症,机制尚不清,现已证明 SRL血药谷浓度与血清总胆固醇(total cholesterol,TC)和甘油三酯水平显著相关;

02

SRL与蛋白尿的发生密切相关,合并糖尿病的受者较易在转换后出现蛋白尿;

03

可能会引发与SRL相关性间质性肺炎;

04

可导致骨髓抑制及切口愈合不良。


药物相互作用



西罗莫司治疗药物监测频率及采样方法

1. 监测频率

? 西罗莫司首剂给予负荷剂量,继以维持剂量,需在≥3-4天检测谷浓度;

? 西罗莫司首剂不给予负荷剂量,仅给予维持剂量,应在第5-7天进行监测;

? 一旦调整维持剂量,应以新的维持剂量连用7-14天后再血药浓度监测下进一步调整剂量;

? 建议在调整剂量后第一个月内每周复查1次;第二个月每2周复查1次;获得稳定的血药浓度后,可每个月复查1次;移植时间较长、血药浓度稳定的受者可每3个月复查1次。

2. 采样方法

? 时间:用药前30min内

? 采血管:2 mL EDTA 2K抗凝管

精准药学平台

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2018年,福建医科大学孟超肝胆医院精准药学平台正式成立。精准药学平台集治疗药物浓度监测、药学带教、科研为一体,目前已开展的治疗药物监测项目包括免疫抑制剂、精神神经类药物、抗感染药物、抗肿瘤药物等。该平台现有博士1名、硕士3名,共发表SCI 15篇,授权专利3项,主持省市级科研项目16项。该平台始终坚持以患者为中心,致力于为患者提供精准的药学服务,宣传合理用药,为实施个体化用药保驾护航。

孟超肝胆医院精准药学平台实行开放、共享,面向全省医联体单位及其他有相关需求的医疗机构提供相应的技术服务。

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