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【精准药学平台】免疫抑制剂治疗药物监测之他克莫司

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他克莫司 (Tacrolimus, FK506) 是继环孢素(CsA)后的又一钙调磷酸酶抑制剂药物。1994 年被美国 FDA 批准用于肝移植,1997 年被批准用于肾移植,1999 年在我国上市。2011 年他克莫司缓释剂型在我国上市。


1.作用机制和药效学作用

在分子水平,他克莫司的作用通过其与胞浆蛋白(FKBP12)的结合介导,胞浆蛋白的作用是使他克莫司在细胞内聚集。FKBP12-他克莫司复合物可特异性和竞争性的与钙调神经磷酸酶结合并抑制钙调神经磷酸酶,导致T细胞内钙依赖性信号传导通路抑制,从而阻止一系列淋巴因子的基因转录。

体内外实验均证明他克莫司是一种强效的免疫抑制剂。

特别是他克莫司能抑制细胞毒淋巴细胞的形成,后者是引起移植物排斥反应的主要因素。他克莫司抑制 T 细胞的活化和 T 辅助细胞依赖型 B 细胞的增殖并抑制淋巴因子的形成(如白介素-2,白介素-3 及γ-干扰素)和白介素-2受体的表达。

2.给药方法

推荐每日服药两次(如早晨和晚上)。他克莫司胶囊从泡罩中取出后应马上服用。应提醒患者切勿吞服干燥剂。胶囊应以液体(最好是水)送服。

建议空腹或餐前1小时或餐后2-3小时服用胶囊,以使药物最大吸收。

3.特殊人群剂量调整

【肝损伤患者】 对于严重肝损伤患者可能需要降低剂量以维持全血谷浓度在推荐的目标范围内。

【肾损伤患者】 他克莫司药代动力学不受肾功能影响,因此不需要进行剂量调整。然而由于他克莫司潜在的肾毒性,推荐对肾功能进行严密监测(包括连续的血肌酐浓度、肌酐清除率计算和尿量监测)。

4.治疗药物监测

他克莫司给药剂量主要基于对每位患者排斥反应和耐受性的临床评估。他克莫司属于治疗窗狭窄的药物,治疗剂量和中毒剂量相当接近,且个体间和个体内差异大,因此,移植术后应该监测他克莫司的全血谷浓度。

【监测频率】

由于他克莫司为低清除率药物,调整剂量并维持数日,直至血药浓度达稳态方可进行下一次调整。移植后早期应每周两次监测全血谷浓度,之后在维持治疗期间应定期监测。

肝移植患者: 临床实践中理想的监测时间为开始服药后的第2天或第3天,移植术后的前1-2周,每周平均监测3次,以后逐渐减少,第3~4周每周 2次,第5~6周每周1次,第7~12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。

肾移植患者:移植术后的前1~2周,每周平均监测1~2次,以后逐渐减少,第3~4周每周1次,第5~12周每2周1次。维持治疗期应定期监测。

特殊情况下,如肝功能改变、出现不良反应、使用能改变他克莫司药代动力学的药物等时,必须增加监测频率。

【血样采集】

FK506 在血液中绝大部分分布于红细胞,血浆药物浓度与全血药物浓度不一致,目前使用全血样本检测受者体内的血药浓度。

血药浓度检测血样采集时间为移植受者次日晨服药前(谷值),抽取全血约2mL置于乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝试管中送检。

【监测目标值】

(1)中国肾移植受者应用FK506 联合MPA 和糖皮质激素三联方案的目标浓度 (ng/mL)

(2)中国肝移植受者FK506目标浓度 (ng/mL)

(3)对于有新生抗供体特异性抗体阳性且肾功能稳定的肾移植受者,建议维持 FK506 血药浓度>6 ng/mL。


精 准 药 学 平 台

2018年,福建医科大学孟超肝胆医院精准药学平台正式成立。精准药学平台集治疗药物浓度监测、药学带教、科研为一体,目前已开展的治疗药物监测项目包括免疫抑制剂、精神神经类药物、抗感染药物、抗肿瘤药物等。该平台现有博士1名、硕士3名,共发表SCI 15篇,授权专利3项,主持省市级科研项目16项。该平台始终坚持以患者为中心,致力于为患者提供精准的药学服务,宣传合理用药,为实施个体化用药保驾护航。

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